·“經(jīng)典CRISPER/Cas9的監(jiān)管批準為下一代基因組編輯技術奠定了基礎。”

·鐮狀細胞病是一種由遺傳突變引起的疾病，異常的血紅蛋白使患者的紅細胞變得容易連接在一起，將紅細胞從正常的柔性圓形轉(zhuǎn)變成堅硬的月牙形，猶如鐮刀狀。這些畸形細胞會堵塞血管，導致血管閉塞、損傷血管壁，造成威脅生命的血栓。

當?shù)貢r間12月8日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布，批準CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy（通用名exagamglogene autotemcel，簡稱exa-cel）上市，用于治療鐮狀細胞病（SCD）。

基因編輯是一種新興的、能夠比較精確地對生物體基因組特定目標基因進行修飾的基因工程技術。FDA新聞稿稱，Casgevy是FDA批準的第一種新型基因組編輯療法，標志著基因治療領域的創(chuàng)新進步。

3周前，當?shù)貢r間11月16日，英國藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）宣布授權(quán)Casgevy有條件上市，用于治療鐮狀細胞病（SCD）和輸血依賴性β地中海貧血（TDT），為全球首次。（詳見澎湃科技報道：《追問｜批準不意味著獲得，全球首個基因編輯療法在英國獲批》）

FDA預計于2024年3月30日前做出是否批準其β地中海貧血適應證的決定。Casgevy目前還在接受歐洲藥品管理局（EMA）、沙特食品藥品監(jiān)督管理局的審評，有望在更多國家與地區(qū)上市。

FDA生物制品評估和研究中心主任Peter Marks博士說：“這些批準代表了一項重要的醫(yī)學進步，即使用創(chuàng)新的基于細胞的基因療法來靶向潛在的破壞性疾病并改善公眾健康。今天的行動是在對支持批準所需的科學和臨床數(shù)據(jù)進行嚴格評估之后采取的，這反映了FDA致力于促進開發(fā)安全有效的治療方法，以應對對人類健康有嚴重影響的疾病。”

Casgevy在美獲批SCD適應證，定價220萬美元

Casgevy由美國生物技術公司福泰制藥（Vertex Pharmaceuticals，VRTX.US）和瑞士藥企CRISPR Therapeutics（CRSP.US）共同研發(fā)。CRISPR Therapeutics的創(chuàng)始人之一是德國馬克斯·普朗克病原學研究所的埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier），她和美國加州大學伯克利分校的詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）因在基因編輯技術方面的開創(chuàng)性成果而共同獲得2020年諾貝爾化學獎。

據(jù)生物醫(yī)藥行業(yè)媒體Endpoints News報道，Casgevy在美國的定價為220萬美元（約合人民幣1576萬元）。

據(jù)FDA新聞稿，Casgevy在美國被批準用于治療12歲及以上復發(fā)性血管閉塞危象（VOC）的鐮狀細胞病患者。鐮狀細胞貧血病是一種由遺傳突變引起的疾病，異常的血紅蛋白使患者的紅細胞變得容易連接在一起，將紅細胞從正常的柔性圓形轉(zhuǎn)變成堅硬的月牙形，猶如鐮刀狀。這些畸形細胞會堵塞血管，導致血管閉塞、損傷血管壁，造成威脅生命的血栓。

Casgevy是一種體外基因編輯療法，通過CRISPR/Cas9基因組編輯來修飾患者的造血干細胞。CRISPR/Cas9可以被引導到目標區(qū)域切割DNA，從而準確編輯（去除、添加或替換）切割的 DNA。修飾后的造血干細胞被移植回患者體內(nèi)，在骨髓內(nèi)植入并增加胎兒血紅蛋白（HbF）的產(chǎn)生。胎兒血紅蛋白是一種完全健康，可以正常攜帶氧氣的血紅蛋白，但只在胎兒發(fā)育過程中產(chǎn)生，胎兒出生后它的表達通路就被關閉了。在鐮狀細胞病患者中，胎兒血紅蛋白水平升高可防止紅細胞鐮狀病變。

一些特殊案例顯示，BCL11A基因突變時，一些成年人也能生成胎兒血紅蛋白。Casgevy模擬了這種突變，利用基因編輯技術對患者造血干細胞的BCL11A進行切割，釋放胎兒血紅蛋白。

Casgevy的安全性和有效性在一項正在進行的針對成人和青少年SCD患者的單臂、多中心試驗中進行了評估，該試驗支持其在美國獲批上市。試驗的主要療效結(jié)果是在24個月的隨訪期內(nèi)至少連續(xù)12個月無嚴重VOC發(fā)作。

目前共有44名患者接受了Casgevy治療，在有足夠隨訪時間可評估的31名患者中，29名（93.5%）患者達到了前述結(jié)果。所有接受治療的患者均移植成功，無患者出現(xiàn)移植物衰竭或移植物排斥反應。

最常見的副作用是血小板和白細胞水平低、口腔潰瘍、惡心、肌肉骨骼疼痛、腹痛、嘔吐、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（發(fā)燒和白細胞計數(shù)低）、頭痛和瘙癢。

美國基因編輯療法研發(fā)公司Prime Medicine的首席執(zhí)行官Keith Gottesdiener說，“我們傾向于稱這些為第一代基因組編輯，它們可以做一些了不起的事情，但相當有限。”

下一代CRISPER基因編輯技術

華東師范大學生命科學學院研究員吳宇軒近日在接受澎湃科技采訪時表示，目前Casgevy的技術路徑仍然是體外基因編輯，將來隨著體內(nèi)基因編輯技術的不斷發(fā)展，有可能可以做到把基因編輯藥物直接輸注到患者體內(nèi)編輯致病基因，從而直接治療相應疾病，這一技術迭代不但能擴展適應證，同時也能大大降低藥物生產(chǎn)成本。

生物醫(yī)藥行業(yè)媒體Evaluate Vantage于2023年5月發(fā)布的一份基因編輯行業(yè)分析報告顯示，業(yè)內(nèi)人士對體內(nèi)基因編輯的發(fā)展持樂觀態(tài)度，不過目前傳統(tǒng)的體外基因編輯仍將占有一席之地。受訪專家們指出，要實現(xiàn)基因編輯治療向體內(nèi)的轉(zhuǎn)變，新的遞送技術將成為至關重要的一環(huán)。

科學家們已經(jīng)開發(fā)出了一批新的基于CRISPR的系統(tǒng)，它們比原始基因編輯器具有更高的精度和更廣泛的用途。

Casgevy的獲批為新一代基因編輯技術的發(fā)展樹立了信心。“經(jīng)典CRISPER/Cas9的監(jiān)管批準為下一代基因組編輯技術奠定了基礎。”荷蘭魯汶天主教大學（the Catholic University of Leuven）呼吸疾病和胸外科實驗室的肺部疾病專家Marianne Carlon說。

當?shù)貢r間12月7日，《自然》（Nature）雜志對新一代基因編輯系統(tǒng)進行了介紹，包括堿基編輯（Base Editing）、先導編輯（Prime Editing）和表觀基因組編輯（Epigenome Editing）。

堿基編輯的發(fā)明者是美國麻省理工學院和哈佛大學博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的劉如謙（David R. Liu）團隊。2016年4月20日，劉如謙團隊首次在《自然》發(fā)表論文，表明可以通過可靠、可預測的方法，實現(xiàn)對改變活細胞基因組中的單個堿基進行修改。

一年后，2017年10月25日，劉如謙團隊開發(fā)出了單堿基編輯器，將Cas9和APOBEC（胞嘧啶脫氨酶）整合，能夠在不造成DNA雙鏈斷裂的情況下，將A-T堿基對轉(zhuǎn)換為G-C堿基對，實現(xiàn)對基因組點突變的定點矯正修復。

先導編輯的發(fā)明者也是劉如謙。2019年10月21日，劉如謙團隊在《自然》雜志發(fā)表研究論文，表明其開發(fā)出一種全新的精準基因編輯工具——先導編輯，它比堿基編輯更靈活，無需依賴DNA模板便可有效實現(xiàn)所有12種單堿基的自由轉(zhuǎn)換，而且還能有效實現(xiàn)多堿基的精準插入與刪除（最多插入44個堿基，或刪除80個堿基）。

《科學》（Science）雜志評論它是“超越CRISPR”的重大突破。基于這一新型基因編輯技術，劉如謙等人于2019年成立了生物技術公司Prime Medicine。該公司計劃在2024年尋求FDA的許可，啟動一項針對慢性肉芽腫病（一種遺傳性免疫疾病，患者反復發(fā)生全身各部位的化膿性感染，嚴重者會發(fā)生敗血癥而危及生命）的先導編輯療法臨床試驗。

表觀基因組編輯通過改變“表觀基因組”而非基因本身序列來改變基因的表達方式，包括對DNA進行一系列可能影響基因活性的化學修飾，目前發(fā)展速度不如堿基編輯快。

今年5月，表觀基因編輯療法開發(fā)公司 Tune Therapeutics 展示了一項臨床前實驗數(shù)據(jù)，在非人類靈長類動物中關閉了PCSK9基因，而沒有改變DNA序列本身，降低了壞膽固醇（低密度脂蛋白膽固醇）水平，這一效果至少持續(xù)了11個月。

由于表觀基因組編輯不涉及改變DNA，可能有助于緩解監(jiān)管機構(gòu)對CRISPR/Cas9基因編輯療法的安全性擔憂。

已開始新一代CRISPER基因編輯探索

國內(nèi)外布局基因編輯療法的企業(yè)不少，且其中很多已布局新一代基因編輯藥物。

當?shù)貢r間11月12日，美國生物技術公司Verve Therapeutics在美國心臟病協(xié)會會議上報告其體內(nèi)堿基編輯療法Verve-101的Ib期試驗中期結(jié)果，顯示出一次性永久降低心血管疾病風險的潛力：患者血液中的低密度脂蛋白（LDL）含量降低55%。它是全球第一個進入臨床的、在人體內(nèi)部進行堿基編輯的療法。（詳見澎湃科技報道：《首個體內(nèi)堿基編輯療法可降低膽固醇，但投資者并不看好》）

由于安全性問題，Verve-101不被投資者看好，然而杜德納持樂觀態(tài)度：“你可以想象，這顯然會對人類健康產(chǎn)生巨大影響。你也可以用它來預防阿爾茨海默病和類似的疾病。這只是一個時間問題。”

2023年10月18日，由杜德納創(chuàng)立的CRISPR/Cas9基因組編輯公司Intellia Therapeutics宣布FDA已批準其體內(nèi)CRISPR基因編輯療法NTLA-2001開展關鍵3期臨床試驗，預計今年年底啟動。這是全球進展最快的體內(nèi)CRISPR基因編輯療法，用于治療甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白淀粉樣變性（transthyretin amyloidosis，ATTR淀粉樣變性）。

此前 Intellia 已與跨國藥企再生元（REGN.US）達成協(xié)議，Intellia將主導NTLA-2001的開發(fā)和商業(yè)化，Regeneron承擔25%的成本。

2023年11月3日，Intellia 公布NTLA-2001臨床1期試驗最新中期研究結(jié)果，超過60例受試者的數(shù)據(jù)顯示，在接受≥0.3 mg/kg劑量的患者中，血清轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）中位降低91%，治療后第28天的中位絕對殘留血清TTR濃度為17 μg/mL。預計這些持續(xù)的低TTR水平將減少進一步的淀粉樣蛋白蓄積，并可能促進淀粉樣蛋白消退，從而逆轉(zhuǎn)疾病表現(xiàn)。

2017年，劉如謙和基因編輯先驅(qū)、同在博德研究所的張鋒等人共同創(chuàng)立了堿基編輯生物技術公司Beam Therapeutics，目前公司進度最快的產(chǎn)品為BEAM-101，一種體外堿基編輯療法，用于治療鐮狀細胞病。該產(chǎn)品于2021年11月獲得FDA的IND（臨床試驗申請）批準，首例患者給藥預計于2023年底完成。

國內(nèi)也有不少企業(yè)布局基因編輯療法。有行業(yè)媒體監(jiān)測，中國基因編輯初創(chuàng)公司已有 50 家。

北京大學生命科學學院教授魏文勝于2015年創(chuàng)立的基因編輯公司——博雅輯因的體外基因編輯療法 ET-01是中國首個獲國家藥監(jiān)局批準開展臨床試驗的基因編輯療法產(chǎn)品和造血干細胞產(chǎn)品，已于2022年11月18日完成1期臨床試驗，共有8名患者入組。據(jù)其官網(wǎng)介紹，ET-01即CRISPR/Cas9基因修飾BCL11A紅系增強子的自體CD34+造血干祖細胞注射液，用于治療輸血依賴型β地中海貧血。

華東師范大學生命科學學院前院長、生命醫(yī)學研究所所長劉明耀于2013年創(chuàng)立的邦耀生物在2023年8月宣布，其開發(fā)的針對輸血依賴型β地中海貧血的體外基因編輯產(chǎn)品BRL-101即將完成1期臨床注冊試驗，很快進入2期階段，首個接受BRL-101治療的患兒擺脫輸血依賴已經(jīng)超過3年。目前，BRL-101已經(jīng)在全球范圍內(nèi)幫助9名患者“脫貧”。

由華東師范大學生命科學學院研究員吳宇軒等人于2021年創(chuàng)立的堯唐生物致力于開發(fā)新一代mRNA藥物和基因編輯藥物。2023年12月6日，堯唐生物宣布，其體內(nèi)基因編輯藥物 YOLT-201注射液的臨床試驗申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）受理，將開展I期臨床研究。YOLT-201為堯唐生物的首發(fā)管線，擬定適應癥為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變。

繼2022年8月宣布獲得超億元人民幣A輪融資后，堯唐生物于2023年11月30日宣布完成超億元人民幣A+輪融資。

本導基因由上海交通大學系統(tǒng)生物醫(yī)學研究院教授蔡宇伽等人于2018年創(chuàng)立，其CRISPR抗病毒基因編輯藥物 BD111為一款體內(nèi)基因編輯眼用注射液，用于治療單純皰疹病毒型角膜炎（HSK）。2023年4月，BD111的IND申請獲得CDE批準，是國內(nèi)首個獲批進入臨床的體內(nèi)基因編輯藥物。2022年6月，BD111獲得FDA孤兒藥認定，2023年7月獲得FDA的IND批準。

還有多家企業(yè)布局新型CRISPER基因編輯療法，例如正在進行堿基編輯療法開發(fā)的正序生物、貝斯生物、新芽基因，進行表觀遺傳基因組編輯療法開發(fā)的益杰立科，目前尚無管線進入臨床階段。

生物醫(yī)藥行業(yè)正在經(jīng)歷漫長的“資本寒冬”，像Beam這樣的明星公司也在2023年10月宣布重組業(yè)務，并裁員100人（約占員工總數(shù)的20%）。有業(yè)內(nèi)人士指出，目前在國內(nèi)，只有財力薄弱、高度依賴融資的非上市公司布局基因編輯療法，并且都處于臨床早期，處境十分艱難。

有專家認為，細胞基因療法等生物醫(yī)藥賽道投入較大、回報周期較長，往往需要把眼光放到5年、10年甚至是更長的時間。

參考資料：

1. https://www.nature.com/articles/d41586-023-03797-7

2. https://info.evaluate.com/rs/607-YGS-364/images/Gene%20Editing%20-%20Overhyped%20or%20Unstoppable%20Tide%20Whitepaper.pdf

3. https://investors.beamtx.com/news-releases/news-release-details/beam-therapeutics-reports-pipeline-and-business-updates-and

4. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease