2022年2月28日，美國專利商標局（USPTO）通過抵觸審查程序（Patent Interference No. 106,115）對持續數年的CRISPR-Cas9發明專利紛爭做出了關于優先權（priority）的決定，來自博德研究所的華裔科學家張鋒團隊擁有在真核細胞中使用CRISPR-Cas9系統的專利。

雖然這并不代表張鋒團隊與諾貝爾獎得主Emmanuelle Charpentier、Jennifer Doudna團隊（下稱“CVC團隊”）之間的專利紛爭就此終結。但這場曠日持久的拉鋸也讓人們看到了基因編輯工具底層專利背后蘊藏的巨大商業價值。

目前，圍繞CRISPR-Cas技術的專利更多為歐美國家所掌握。基礎科研的突破和底層專利的授權和實施則成為我國基因編輯和基因療法產業發展的關鍵。

2022年1月，輝大基因自主開發的CRISPR-Cas13系統——Cas13X（也稱為Cas13e）和Cas13Y（也稱為Cas13f）的底層專利正式獲美國專利局授予專利，成為我國*自主研發的、在美國獲得專利授權的CRISPR-Cas13基因編輯工具，一舉打破了歐美在基因編輯工具領域的專利壟斷。根據FTO（Freedom-to-Operate，專利自由實施分析）分析結果，輝大基因擁有的CRISPR-Cas13X/Y系統未見在中美存在專利侵權的風險。

獨立知識產權的基因編輯技術，將為我國未來基因編輯技術產品落地和商業化推廣提供更多選擇和保障。

紛爭背后，基因編輯工具底層專利的巨大價值

通過抵觸審查程序（Patent Interference No. 106,115），USPTO認定，對于在真核細胞中發揮功能的CRISPR-Cas9系統，來自博德研究所的華裔科學家張鋒團隊要比CVC團隊更早地實際實施（reduction to practice），從而在當時美國仍然生效的先發明制（first-to-invent）專利審查制度下享有優先權，維護了其在真核細胞中使用CRISPR-Cas9系統的專利。而CVC團隊的同一技術方案則因為新穎性問題而不可授權，并在同日另行發出的判決中拒絕了CVC團隊的一系列美國專利申請中涉及在真核細胞中使用CRISPR-Cas9系統的權利要求。

但這并不代表雙方的專利戰就此終局，CVC團隊仍有繼續上訴的可能。

在此之前，CVC團隊也曾基于其未限定使用環境的CRISPR-Cas9系統權利要求向USPTO質疑張鋒團隊的在真核細胞中使用CRISPR-Cas9系統權利要求。USPTO（Patent Interference No. 106,048）在抵觸審查程序中未考察雙方的權利要求的可專利性，因為其認定這兩者不存在沖突（non-interference），均可成立。這意味著，在真核細胞中使用CRISPR-Cas9系統需要同時獲得這兩家的許可，因為同時落入這兩家的權利要求范圍內。

也許CVC團隊并不能接受這個結果，因此其又基于其限定在真核細胞中使用的CRISPR-Cas9系統權利要求再次向USPTO提出了這一輪抵觸審查程序，USPTO認定CVC團隊和張鋒團隊在該相同權利要求上構成抵觸，因此USPTO在該105,115案件中進一步審查了這兩家到底誰首先發明了能夠在真核細胞中切割或編輯DNA以影響基因表達的具有單指導RNA的CRISPR-Cas9系統，而結果正如本文首段所述。

CRISPR-Cas9是當前全球*的基因編輯工具，這場曠日持久的專利爭奪戰因而也全球矚目。CRISPR-Cas9在真核細胞中應用的發明專利究竟歸誰？這已經不是一場簡單的“官司”。過去近10年間，雙方圍繞該知識產權展開拉鋸爭奪，背后無疑是不可估量的商業價值。

打破歐美壟斷，中國開發的*自主底層專利基因編輯工具

在中國，自2016年7月四川大學華西醫院率先開展全球*例CRISPR–Cas9系統相關人體臨床試驗，將CRISPR-Cas9系統應用于體外敲除T細胞的PD-1基因以用于回輸治療轉移性非小細胞肺癌以來，CRISPR-Cas9系統已被國內許多公司廣泛應用于各個領域。

近些年來，盡管國內科學家們對向導RNA和Cas9蛋白不斷進行優化，以提高效率并降低脫靶，但始終無法繞開CRISPR-Cas9系統的底層專利，產品的商業化面臨著底層專利“卡脖子”的隱患。一些科學家開始轉而探尋開發更優的、能夠擁有自主底層專利的基因編輯工具。

2021年5月2日,輝大基因科學家團隊在Nature Methods上在線發表了題為Programmable RNA editing with compact CRISPR–Cas13 systems from uncultivated microbes的研究論文。該研究通過對微生物大規模宏基因組數據進行計算分析，發現了兩類新的CRISPR-Cas13系統——Cas13X（也稱為Cas13e）和Cas13Y（也稱為Cas13f）。

據悉，作為國內*一家擁有自主知識產權CRISPR-Cas基因編輯工具的企業，輝大基因已就CRISPR-Cas13X/Y系統及其相關衍生技術在海內外進行了全面的專利布局，并于2022年1月獲得了美國專利局授予底層CRISPR-Cas13X/Y的系統專利。

與CRISPR-Cas9系統不同，CRISPR-Cas13系統是一種RNA編輯工具，廣泛應用于RNA敲低、RNA單堿基編輯、RNA定點修飾、RNA活細胞示蹤以及核酸檢測領域。相比于傳統的RNA干擾技術，CRISPR-Cas13系統具有更高的效率和特異性，更好的安全性和穩定性；而相比于CRISPR-Cas9介導的DNA編輯技術，CRISPR-Cas13系統不會對基因組DNA造成*性改變，因此在疾病治療上具有獨特優勢，特別是在安全性方面。

2015年，美國國家生物技術信息中心的進化生物學家Eugene Koonin實驗室和張鋒團隊合作，利用計算生物學方法在微生物宏基因組數據庫中率先發現了可用于RNA編輯的CRISPR-Cas13系統，包括Cas13a（c2c2）、Cas13b（c2c6）和Cas13c（c2c7）蛋白，并陸續證明了這些系統在哺乳動物細胞中可對靶RNA進行高效敲低。2018年，進一步發現了尺寸更小的Cas13d蛋白。然而，在嘗試用于RNA編輯藥物開發時，Cas13a/b/c/d蛋白均存在體積較大，難以被包裝在單個AAV載體中進行體內遞送的問題。

而輝大基因發現的Cas13X.1（Cas13e.1）的體積僅有775aa，為目前最小的Cas13蛋白之一；目前重點應用的Cas13Y.1（Cas13f.1）的體積也僅有790aa。超小的尺寸很好地解決了Cas13體內AAV遞送的瓶頸問題。

另外，CRISPR-Cas13X/Y系統還具有高效性：體外RNA編輯效率可達>95%，體內編輯效率也可達>90%；高特異性：相較于既有系統靶向性更高；以及高安全性：脫靶率低，旁切效應低。應用CRISPR-Cas13X/Y系統有望開發出多種高效和安全的RNA治療藥物，為實現更多疾病的基因治療提供了更多的可能性。

作為新型基因編輯工具，CRISPR-Cas13展現出的應用潛力亦受到了資本市場追捧。張鋒團隊已將在CRISPR-Cas13方面的專利*授權給其參與創立的堿基編輯公司Beam Therapeutics。該公司于2020年在納斯達克上市，目前市值也達到了43.38億美元。

作為基因編輯領域的技術平臺型公司，輝大基因擁有獨立知識產權的基因編輯工具，以及不斷迭代優化工具的能力。隨著自主研發體內基因編輯管線的推進，以及廣泛的對外合作，將進一步推動我國基因編輯技術產品落地和商業化推廣。

張鋒團隊和CVC團隊爭奪的CRISPR-Cas9在真核細胞中應用的底層專利涵蓋了該技術在所有真核生物（包括各種動植物，特別是人類）中的應用。這意味著，任何商業公司想要將該技術應用于動物、植物或是人類的DNA編輯，都必須獲得專利權人的許可，向專利權人支付專利許可費。

基于CRISPR-Cas9技術，Emmanuelle Charpentier創立的基因療法商業公司CRISPR Therapeutics、Jennifer Doudna創立的Intellia Therapeutics均于2016年在納斯達克上市。截至2022年3月20日，CRISPR Therapeutics和Intellia Therapeutics的市值分別達52.32億美元、54.01億美元。這兩家公司均有在開發基于CRISPR-Cas9的基因編輯藥物。