·由于PD-1抗體免疫治療已經(jīng)成為復發(fā)轉移頭頸腫瘤的標準治療方案，人們對其在局部晚期中的療效寄予了厚望。美國埃默里大學Nabil F. Saba教授在本研究的相關評論中說：“在包括鼻咽癌在內的局部晚期頭頸部腫瘤中，這是第一次觀察到免疫治療顯著提高了療效。”

抗PD-1（程序性死亡受體1）治療和化療是復發(fā)性或轉移性鼻咽癌的推薦一線治療，但在局部晚期鼻咽癌患者中，PD-1阻斷的作用仍然未知。

2024年5月30日，《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表的一項研究，評估了在高危局部晚期鼻咽癌患者的標準化學放療中添加PD-1抑制劑信迪利單抗的治療效果。結果是：研究者在國際上首次發(fā)現(xiàn)，信迪利單抗在標準放化療基礎上顯著提高了高危局部晚期鼻咽癌患者的無事件生存率，副作用可以耐受，該方案目前已寫入中國臨床腫瘤學會鼻咽癌診療指南。

這一名為CONTNUUM的試驗是一項多中心、開放、隨機對照試驗，由中山大學腫瘤防治中心馬駿院士領銜，聯(lián)合華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院、佛山市第一人民醫(yī)院、貴州省腫瘤醫(yī)院、廣州市番禺中心醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院和中南大學湘雅醫(yī)院共同開展。

在中國，鼻咽癌屬于高發(fā)癌種，占全球鼻咽癌新發(fā)病例的48%，以華南地區(qū)尤為高發(fā)。由于鼻咽癌發(fā)病隱匿，早期癥狀不特異，初診鼻咽癌病人中有75%為局部晚期。而且，即使接受上述標準治療后，仍有20%的病人會出現(xiàn)復發(fā)或轉移。因此，亟需尋找新型治療方法。

以PD-1抗體為代表的免疫治療通過激活患者自身體內的免疫細胞來殺死腫瘤。鼻咽癌以往又被稱為淋巴上皮瘤樣癌，有豐富的淋巴細胞浸潤，因此可能非常適合免疫治療。此前，國內外的研究均證明，PD-1抗體在已經(jīng)發(fā)生復發(fā)轉移的鼻咽癌中有效。但在初診沒有轉移的局部晚期鼻咽癌病人中，其效果如何一直懸而未決。

CONTNUUM研究采用國際標準的前瞻性多中心臨床試驗設計，將高危鼻咽癌病人（T1-4N2-3M0或T4N1M0）隨機分為2組，對照組接受標準的吉西他濱+順鉑誘導化療聯(lián)合順鉑同期化療，試驗組在標準治療基礎上聯(lián)合全程信迪利單抗治療。信迪利單抗和誘導化療同時開始，包括放療前3次、放療中3次和放療后6次，共12次。主要研究終點是無事件生存，事件定義為復發(fā)、轉移或任何原因引起的死亡，次要終點包括無復發(fā)生存、無轉移生存、總生存、不良反應和生活質量。

從2018年12月到2020年3月，CONTINUUM試驗共入組425例病人，經(jīng)過42個月的中位隨訪后，信迪利單抗組病人的復發(fā)轉移和死亡風險降低41%，3年無事件生存率從76%提高到86%（風險比HR：0.59；95%置信區(qū)間：0.38-0.92；p=0.019）；轉移風險降低43%，無轉移生存率從83%提高到90%；復發(fā)風險降低了46%，無復發(fā)生存率從86%提高到93%。

經(jīng)過42個月的中位隨訪后，信迪利單抗組病人的復發(fā)轉移和死亡風險降低41%，3年無事件生存率從76%提高到86%。圖片來源：《柳葉刀》

信迪利單抗組的3-4級不良反應發(fā)生率高于標準治療組（74% vs. 65%），大部分都是和放化療相關的，最常見的包括黏膜炎（33% vs. 30%）、白細胞減少（26% vs. 22%）和中性粒細胞減少（24% vs. 21%），兩組分別有2例（1%）和1例（<1%）患者發(fā)生5級毒性。信迪利單抗組3-4級免疫相關不良反應的發(fā)生率為10%。有71%的病人能夠完成方案規(guī)定的12次信迪利單抗治療。此外，沒有觀察到信迪利單抗組患者的生活質量顯著降低。

據(jù)悉，這項研究也存在一些不足之處：比如，所有病人都是來自高發(fā)區(qū)的中國患者，超過99%都是非角化性癌，因此，研究結論能否推廣到低發(fā)區(qū)、其他種族或角化性鱗癌的患者，還需要進一步研究。另外，CONTINUUM是一項開放標簽的試驗，和安慰劑對照的雙盲試驗相比，存在潛在的偏倚。而且，新方案的成本效益尚不明確，研究者稱，將會開展正式的衛(wèi)生經(jīng)濟學分析，以回答這一問題。

由于PD-1抗體免疫治療已經(jīng)成為復發(fā)轉移頭頸腫瘤的標準治療方案，人們對其在局部晚期中的療效寄予了厚望。但近3年來，在非鼻咽癌的其他局部晚期頭頸部腫瘤（口腔癌、口咽癌、喉癌和下咽癌）中，3項在放化療基礎上聯(lián)合PD-1或PD-L1抗體的臨床試驗都是陰性結果。美國埃默里大學（Emory University）Nabil F. Saba教授在本研究的相關評論中說：“在包括鼻咽癌在內的局部晚期頭頸部腫瘤中，這是第一次觀察到免疫治療顯著提高了療效。”

研究者認為，CONTINUUM臨床試驗的結果與既往其他頭頸腫瘤試驗結果不同的最重要原因，可能是CONTINUUM試驗使用了誘導PD-1抗體治療，可能提示了在放療前早期使用免疫治療的重要性。研究的相關評論指出：“盡管在免疫治療時代，押注于誘導治療的方法絕非通往成功的保證之路，但CONTINUUM試驗很有可能正在為我們指明正確的方向。”